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Estudio de la neurotoxicidad de péptidos amiloides y proteína tau asociados a demencias humanas en el sistema nervioso de Drosophila

Fil: Bocai, Nadia Irina. Universidad Nacional de Quilmes; Argentina.

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Main Author:	Bocai, Nadia Irina
Other Authors:	Castaño, Eduardo
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Language:	spa
Published:	Universidad Nacional de Quilmes 2019
Subjects:	Enfermedad de Alzheimer Demencia Familiar Danesa Proteínas tau Alzheimer disease Dementia, familial Danish Tau proteins Doença de Alzheimer
Online Access:	http://ridaa.unq.edu.ar/handle/20.500.11807/1911
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spelling	ir-20.500.11807-19112022-10-27T19:01:54Z Estudio de la neurotoxicidad de péptidos amiloides y proteína tau asociados a demencias humanas en el sistema nervioso de Drosophila Bocai, Nadia Irina Castaño, Eduardo Marcora, María Silvina Fernández Alberti, Sebastián Muraro, Nara Sodero, Alejandro Chiesa, Juan José Enfermedad de Alzheimer Demencia Familiar Danesa Proteínas tau Alzheimer disease Dementia, familial Danish Tau proteins Doença de Alzheimer Fil: Bocai, Nadia Irina. Universidad Nacional de Quilmes; Argentina. La Enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica es el principal tipo de demencia en la población adulta y sus causas aún no se conocen. En cambio, la Demencia Familiar Danesa (DFD) es una demencia poco frecuente asociada a una mutación autosómica dominante en el gen bri2. Ambas enfermedades se caracterizan por la acumulación progresiva de péptidos amiloides (Aβ y ADan, respectivamente) y de la proteína tau hiperfosforilada. Nuestra hipótesis es que, a diferencia de Aβ y la EA, la expresión y acumulación del péptido ADan en el cerebro es suficiente para el desarrollo de la neurotoxicidad en la DFD. Además, creemos que existen mecanismos de neurotoxicidad comunes y diferenciales entre los péptidos ADan y Aβ que incluyen a la proteína tau y a la respuesta a proteínas mal plegadas. Con el uso de Drosophila melanogaster como modelo experimental, expresamos en neuronas al péptido ADan y encontramos que su toxicidad y acumulación es dependiente de la dosis; además induce una disminución en la fosforilación del sitio Ser262 de tau endógena, sugiriendo un mecanismo de toxicidad diferente al planteado para Aβ. Mediante la disminución de tau endógena y la sobre-expresión de tau humana en presencia de ADan y Aβ, se encontró que posiblemente la relación neurotóxica de cada péptido con tau sea diferente. Además, determinamos que la toxicidad de tau humana en Drosophila depende de la dosis y de la fosforilación de los sitios Ser262 y/o Ser356. Al analizar la respuesta a proteínas mal plegadas en moscas que sobre-expresan iguales niveles de ADan y Aβ encontramos que el inicio y la intensidad de la activación de la vía de IRE1 correlaciona con la toxicidad inducida por cada péptido. De igual manera a lo propuesto para Aβ, esta vía tendría un rol neuroprotectivo al sobreexpresar ADan, apuntando a un mecanismo común entre ambos péptidos. Finalmente, determinamos que la proteína tau no activa la vía de IRE1 y posiblemente active la vía de PERK. Los resultados de nuestro trabajo pueden ser de utilidad para futuros estudios mecanísticos que contribuyan a dilucidar las bases moleculares de las demencias asociadas a amiloides. 2019-09-30 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://ridaa.unq.edu.ar/handle/20.500.11807/1911 spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ application/pdf Universidad Nacional de Quilmes
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Estudio de la neurotoxicidad de péptidos amiloides y proteína tau asociados a demencias humanas en el sistema nervioso de Drosophila

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