Modulación del receptor para fractalquina en monocitos

Panek, Cecilia Analía. Universidad Nacional de Quilmes

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Main Author: Panek, Cecilia Analía
Other Authors: Palermo, Marina Sandra
Format: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Language:spa
Published: Universidad Nacional de Quilmes. Secretaría de Posgrado 2015
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Online Access:http://ridaa.unq.edu.ar/handle/20.500.11807/4493
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spelling ir-20.500.11807-44932024-07-16T05:00:28Z Modulación del receptor para fractalquina en monocitos Panek, Cecilia Analía Palermo, Marina Sandra Castello, Alejandro Andrés Giordano, Mirta Ramhorst, Rosanna Fuertes, Mercedes Leucocitos Genética Proteínas Enfermedades de las vías urinarias Inflamación Monocitos Leukocytes Genetics Proteins Urinary tract diseases Inflammation Monocytes Leucócitos Doenças do trato urinário Inflamação Monócitos Panek, Cecilia Analía. Universidad Nacional de Quilmes Los monocitos (Mo) son un componente central de la respuesta inmune tanto innata como específica. Se originan en la médula ósea por progenitores hematopoyéticos y son liberados a la circulación sanguínea. Desde allí, pueden migrar hacia los tejidos periféricos, para diferenciarse a macrófagos (MAC) y células dendríticas (DC) y ejercer sus funciones efectoras específicas. Los MAC juegan un rol central en el mecanismo de defensa inflamatorio debido a su habilidad para ingerir y destruir microorganismos, coordinan la respuesta inmune específica a través de la producción de citoquinas y reparan tejidos luego de los procesos inflamatorios, mientras que las DC son las principales células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Recientemente, se ha reportado que en Mo los procesos de diferenciación hacia MAC o DC están acompañados por cambios transcripcionales en varios genes, incluyendo quimioquinas y marcadores de superficie. Las quimioquinas son una superfamilia de proteínas pequeñas (8–10 kDa), que coordinan el tráfico leucocitario durante la homeostasis e inflamación. La fractalquina (CX3CL1), la única quimioquina de la familia CX3C, es una quimioquina particular porque se sintetiza anclada a la superficie celular, con un dominio quimioquina presentado por un esqueleto de mucinas. Esta característica estructural hace que tenga una doble función: como molécula de adhesión anclada a la superficie celular y como quimioquina cuando es clivada y su extremo amino terminal es liberado. La CX3CL1 está presente en neuronas y DC, y se induce en endotelio y epitelio en situaciones inflamatorias. El receptor para fractalquina, CX3CR1, se expresa en Mo, células Natural Killer (NK, subset dim), y una subpoblación de linfocitos T citotóxicos. Está acoplado a proteína G y a diferencia de otras quimioquinas, la interacción con su ligando es independiente de selectinas o integrinas. Recientemente se ha propuesto que el sistema de CX3CL1/CX3CR1 constituiría un nuevo mecanismo de patrullaje de los Mo a lo largo del endotelio dañado, permitiendo el reconocimiento de zonas de injuria o inflamación. Asimismo, se han reportado profundas alteraciones en la expresión de este receptor en los Mo durante diferentes estados patológicos. El Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) es una enfermedad que afecta a lactantes y niños en la primera infancia, y se caracteriza por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y daño renal agudo. Su forma típica es una complicación sistémica que ocurre luego de la infección con cepas de Escherichia coli enterohemorrágicas (EHEC) productoras de toxina Shiga (STEC), en el 15% de los niños infectados. Distintas evidencias muestran que la respuesta inflamatoria durante la evolución de la infección juega un rol clave en el desarrollo del SUH. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que los pacientes con SUH agudo presentan bajo porcentaje de células CX3CR1+ (Mo y NK) en sangre periférica y que dicho porcentaje correlaciona en forma negativa con el grado de severidad del SUH, y con la presencia de células CX3CR1+ en biopsias renales. Además, existen evidencias de que particularmente los Mo contribuyen al daño epitelial y endotelial mediante la expresión de citoquinas inflamatorias y una incrementada interacción con el endotelio vascular. Estas observaciones sugieren que durante el desarrollo del SUH, los Mo podrían modular la expresión del receptor por factores solubles y/o que podría existir un reclutamiento específico de células CX3CR1+ por fractalquina soluble o expresada en el endotelio inflamado. Por otra parte, han sido reportados dos polimorfismos por mutaciones puntuales (single nucleotide polimorphism o SNP) en el marco de lectura abierto del gen CX3CR1, que causan un cambio de aminoácidos (V249I y T280M) en la proteína y tienen una expresión y funcionalidad diferencial. Diferentes estudios han asociado a algunos de estos polimorfismos con un reducido riesgo a sufrir eventos coronarios y ateroesclerosis. En este punto, nuestra hipótesis es que la presencia de alguno de los polimorfismos podría asociarse a una mayor susceptibilidad a desarrollar SUH o, por el contrario, tener un efecto protector. Teniendo en cuenta estos antecedentes, el objetivo de esta tesis fue entonces examinar si el CX3CR1 es un receptor plausible de ser regulado en Mo. En particular, si hay cambios en su expresión durante la diferenciación monocítica, y si estos cambios tienen consecuencias funcionales. Por último, considerando su potencial rol fisiopatológico durante el SUH, analizar la existencia de asociación entre los polimorfismos del CX3CR1 y el desarrollo del SUH. Se encontró que una consecuencia de la diferenciación de los Mo es la regulación negativa, dinámica y selectiva de la expresión génica de CX3CR1, seguida por una disminución de la proteína CX3CR1 en la superficie celular. Además, que estos cambios en la expresión de CX3CR1 se correlacionaron con una respuesta biológica diferencial a la fractalquina: particularmente, se reportó la regulación diferencial de la vida media de las células derivadas de Mo. Por otra parte, se demostró que el receptor CX3CR1 es plausible de ser regulado en Mo por mediadores solubles por múltiples mecanismos. Por último, aunque no se encontró asociación entre los polimorfismos del CX3CR1 y la complicación sistémica SUH, el estudio sigue en curso, y no se descarta la posibilidad de que algunas de las diferencias se tornen significativas. 2015-03-16 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://ridaa.unq.edu.ar/handle/20.500.11807/4493 spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ application/pdf Universidad Nacional de Quilmes. Secretaría de Posgrado
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