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Rol de la respuesta inmune específica contra el Trypanosoma cruzi y la progresión de la enfermedad cardíaca en pacientes chagásicos crónicos

Fil: Fernández, Esteban Rodrigo. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina.

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Main Author: Fernández, Esteban Rodrigo
Other Authors: Postan, Miriam
Format: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Language:spa
Published: Universidad Nacional de Quilmes 2014
Subjects:
Enfermedad de chagas
Parásitos
Linfocitos
Fenotipo
Trypanosoma cruzi
Chagas disease
Parasites
Lymphocytes
Phenotype
Doença de chagas
Parasitas
Linfócitos
Fenótipo
Online Access:http://ridaa.unq.edu.ar/handle/20.500.11807/586
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spelling ir-20.500.11807-5862022-10-13T22:04:41Z Rol de la respuesta inmune específica contra el Trypanosoma cruzi y la progresión de la enfermedad cardíaca en pacientes chagásicos crónicos Role of the specific immune response against Trypanosoma cruzi and progression of heart disease in chronic chagasic patients Fernández, Esteban Rodrigo Postan, Miriam Almallo de Glikmann, Graciela Maffia, Paullo Cesar Petray, Patricia Gómez, Karina Enfermedad de chagas Parásitos Linfocitos Fenotipo Trypanosoma cruzi Chagas disease Parasites Lymphocytes Phenotype Doença de chagas Parasitas Linfócitos Fenótipo Fil: Fernández, Esteban Rodrigo. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. La enfermedad de Chagas, causada por el parásito protozoario intracelular Trypanosoma cruzi, afecta aproximadamente a 10 millones de personas. Se estima que alrededor del 20 al 30% de los individuos con infección crónica progresan hacia la miocardiopatía luego de un período asintomático de variable duración, siendo la cardiopatía chagásica la causa más frecuente de cardiomiopatía infecciosa en áreas endémicas con transmición activa. En la infección crónica por Trypanosoma cruzi humana se han descrito numerosas anormalidades del compartimiento celular T de sangre periférica, las cuales han sido relacionadas con estimulación antigénica prolongada asociada a persistencia parasitaria. En este trabajo, hemos evaluado el fenotipo de los linfocitos circulantes en base a la expresión de CD19, CD4, CD27, CD10, IgD, IgM, IgG y CD138 en un total de 48 individuos infectados por T. cruzi y en 24 controles sanos. En los individuos infectados se observó una disminución de la frecuencia de células CD19+CD27+, que se correlacionó positivamente con la frecuencia de células CD4+CD27+. La contracción de las células CD19+CD27+ involucra las células B de memoria IgG+IgD-, IgM+IgD- y con cambio de isotipo IgM-IgD-, células B precursoras CD19+CD10+CD27+ y células plasmáticas totalmente diferenciadas CD19+CD27+CD138+. En cambio, las células B de memoria CD19+IgG+CD27-IgDy transicionales/vírgenes CD19+IgM+CD27+IgD- aumentan en los individuos infectados. Estas observaciones nos llevaron a determinar los niveles séricos de CD27 soluble, molécula generada por escisión de la molecula CD27 unida a la membrana, frecuentemente utilizada para establecer la activación inmune sistémica. Los niveles séricos de CD27 soluble aumentan en individuos infectados con cardiomiopatía chagásica, indicando su potencialidad como marcador inmunológico de progresión de la enfermedad cardíaca en áreas endémicas. Para evaluar el estado de activación de las células B circulantes e interacción con las células T colaboradoras que promueven el desarrollo de células B de memoria de larga vida y diferenciación a células plasmáticas, se determinó la expresión de diferentes marcadores de activación y moléculas de co-señalización en células B y T circulantes. En los individuos asintomáticos se detectó aumento de la proporción de células CD19+CD40+ y niveles de intensidad de fluorescencia media de CD70 y CD154 en los linfocitos T CD4+. En conjunto, estas observaciones sugieren un fenómeno de desregulación a nivel de co-señalización celular B –T. La estimulación de PBMC con Ag T. cruzi o un cóctel de citoquinas in vitro (para inducir la proliferación y diferenciación de células B de memoria a células plasmáticas) fue ineficiente para inducir una respuesta de anticuerpos IgG específica para T. cruzi significativa. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que la mayoría de las células B de sangre periférica no son específicas contra el parásito propuesta por otros autores. En conclusión, nuestros resultados demuestran que la infección crónica por T. cruzi altera la distribución de varias subpoblaciones de células B circulantes en sangre periférica, probablemente relacionada con un proceso de desregulación de las células T CD4+ provocado por el parásito y que las células B de memoria circulantes no son competentes para generar una respuesta IgG específica sustancial contra el parásito. Chagas disease, caused by the intracellular protozoan parasite Trypanosoma cruzi, affects approximately 10 million people. An estimated 20 to 30% of chronically infected subjects show progression to cardiomyopathy, following an asymptomatic period of years to decades. Chagas heart disease is the most frequent cause of infectious cardiomyopathy in endemic areas of T. cruzi active transmission. Numerous abnormalities of the peripheral blood T cell compartment have been reported in human chronic Trypanosoma cruzi infection and related to prolonged antigenic stimulation by persisting parasites. Herein, we measured circulating lymphocytes of various phenotypes based on the differential expression of CD19, CD4, CD27, CD10, IgD, IgM, IgG and CD138 in a total of 48 T. cruzi-infected individuals and 24 healthy controls. Infected individuals had decreased frequencies of CD19+CD27+ cells, which positively correlated with the frequencies of CD4+CD27+ cells. The contraction of CD19+CD27+ cells was comprised of IgG+IgD-, IgM+IgD- and isotype switched IgM-IgD- memory B cells, CD19+CD10+CD27+ B cell precursors and terminally differentiated CD19+CD27+CD138+ plasma cells. Conversely, infected individuals had increased proportions of CD19+IgG+CD27-IgD- memory and CD19+IgM+CD27-IgD+ transitional/naïve B cells. These observations prompted us to assess soluble CD27, a molecule generated by cleavage of membranebound CD27 and used to monitor systemic immune activation. Elevated levels of serum soluble CD27 were observed in infected individuals with Chagas cardiomyopathy, indicating its potentiality as an immunological marker for disease progression in endemic areas. To address the activation status of circulating B cells and cognate helper T cell–B cell interactions that promote the development of long-lived memory B cells and differentiation to plasma cells, we examined the expression of several activation markers and co-signaling molecules on circulating B cells and T cells. The asymptomatic individuals had increased proportion of CD19+CD40+ B cells and higher mean fluorescence intensity of CD70 and CD154 by T CD4+ cells, suggesting a deregulation phenomenon at the level of B–T cell co-signalization. In vitro stimulation of PBMC with a T. cruzi lysate or a cytokine cocktail (to allow the existing memory B cells to proliferate and differentiate to plasma cells) was inefficient to elicit a significant parasite-specific IgG antibody response, supporting the hypothesis that most of the peripheral blood B cells are not specific against the parasite proposed by other authors. In conclusion, our results demonstrate that chronic T. cruzi infection alters the distribution of various peripheral blood B cell subsets, probably related to the CD4+ T cell deregulation process provoked by the parasite in humans and the persisting memory B cells are not competent to generate a substantial T. cruzi-specific IgG response. 2014-12-09 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://ridaa.unq.edu.ar/handle/20.500.11807/586 spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ application/pdf Universidad Nacional de Quilmes
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